在过去几年中，人们对荷尔蒙避孕药如何以及是否会影响情绪的兴趣有所增加。这种增加可能是由于西化社会中情绪和焦虑症的总体患病率增加 ，但也可能是因为女性荷尔蒙避孕药使用者正在让自己的声音被听到，因为如今情绪问题不像过去那样受到指责。此外，在抑郁发作或焦虑症可能首次发作的生命周期中，避孕药具是最常使用的，也是最需要的 [ 3 , 4 , 5 ]。由于越来越多的兴趣和媒体报道 ，许多女性理所当然地对使用激素避孕药可能带来的不良情绪影响有疑问。

激素避孕药引起的情绪症状的临床相关性也越来越明显。情绪症状，如抑郁症状、易怒、焦虑和情绪波动，是当今停止使用激素避孕药的主要原因之一。此外，停用激素避孕药的女性通常会改用效果较差的方法，从而增加意外怀孕的可能性。

过去几年发表了三篇系统评价，其中两篇专门针对复方激素避孕药对情绪的影响，另一篇专门针对纯孕激素避孕药]。总之，这些综述涵盖了分别截至 2016 年和 2017 年发表的少数安慰剂对照随机试验、观察性和横断面研究。除了指出缺乏高质量的证据外，这些评论的总体结论是，绝大多数激素避孕药使用者，包括使用联合避孕方法和仅使用黄体酮避孕方法的使用者，不应期望经历负面情绪 [ 12，13]. 然而，一小部分激素避孕药使用者面临情绪恶化的风险。情绪影响看起来相对微妙，并且可能隐藏在大型观察性研究中，甚至在随机对照试验中，因为未受影响甚至情绪改善的女性比例超过经历负面影响的女性 [ 12 ]。在服用激素避孕药时可能会出现情绪症状的女性的确切估计数基本上是未知的，但有人建议其比例在 4-10% 的范围内 [ 11 ]。

关于激素避孕药对情绪的影响缺乏高质量的证据仍然是一个主要问题，矛盾的发现迫在眉睫。自这两项评论发表以来，两项安慰剂对照随机试验已发表 [ 14、15 ] ，此外，还发表了三项关于激素避孕药对情绪影响的大规模前瞻性队列研究[ 16、17、18 ] . 这篇综述将讨论手头的高质量证据，但也会讨论在解释该领域的观察性研究时需要考虑的缺点和注意事项。

2安慰剂对照随机试验

随机、安慰剂对照研究代表了最高级别的证据，在避孕领域也是如此。然而，随机试验不足以检测更罕见的结果，例如需要治疗的心理健康问题。最近的两项安慰剂对照研究是由研究者发起的，这意味着他们没有从制药行业获得任何资助。第一项研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括 202 名健康女性。这些妇女被随机分配到含有 1.5 毫克雌二醇和 2.5 毫克醋酸诺美孕酮或安慰剂的联合药丸，持续三个治疗周期 [ 14 ]]. 主要结果指标是问题严重性每日记录 (DRSP)，在一个基线周期和最后一个治疗周期期间每天填写该记录。次要结果包括蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表，在基线和第三个也是最后一个治疗周期中填写。在 DRSP 上使用每日评级开辟了调查整个治疗周期的情绪变化的可能性，涵盖月经、月经前和月经间期。使用联合避孕药与平均焦虑（0.22；95% CI 0.07-0.37）、易怒（0.23；95% CI 0.07-0.38）和情绪波动评分（0.15；95%）的增加有关，但具有统计学意义CI 0.00–0.31) 在月经期间，但在其他治疗阶段没有。进一步，经前抑郁症显着改善（−0.33；95% CI 0.62–0.05）。虽然该研究无法检测出具有临床相关情绪变化的女性之间的差异，但报告临床相关情绪恶化的女性比例在分配给 COC 的女性中为 24.1%，在安慰剂使用者中为 17.0%。此外，治疗期间新发亚临床抑郁症的女性人数在口服避孕药组和安慰剂组之间没有差异，复方激素避孕药使用者为 9.6%，安慰剂组为 6.4% [ 在分配给 COC 的人群中为 1%，在安慰剂使用者中为 17.0%。此外，治疗期间新发亚临床抑郁症的女性人数在口服避孕药组和安慰剂组之间没有差异，复方激素避孕药使用者为 9.6%，安慰剂组为 6.4% [ 在分配给 COC 的人群中为 1%，在安慰剂使用者中为 17.0%。此外，治疗期间新发亚临床抑郁症的女性人数在口服避孕药组和安慰剂组之间没有差异，复方激素避孕药使用者为 9.6%，安慰剂组为 6.4% [14 ]。

第二项安慰剂对照随机试验包括 340 名女性，他们随机接受含有 30 μg 炔雌醇和 150 μg 左炔诺孕酮的联合药丸 [ 15 ]。该试验的主要结果是总体幸福感，通过心理总体幸福感指数 (PGWBI) 评估，以及情绪低落，通过贝克抑郁量表 (BDI) 获得。与安慰剂相比，使用复方激素避孕药治疗导致总体幸福感显着降低，导致总体结果的维度包括积极幸福感降低、自我控制能力降低和活力降低。联合药丸和安慰剂在抑郁情绪方面没有差异，试验结束时有中度至重度抑郁症状的女性比例相似（两组均为 7%）[15 ]。

这两项最近的安慰剂对照试验的这些相对适度的发现与 Graham 及其同事进行的 COC（EE 30 μg/0.15 mg 左炔诺孕酮）和仅含孕激素避孕药的安慰剂对照、双盲比较一致（左炔诺孕酮 0.03 毫克）[ 19 ]。该研究包括 150 名女性，并在两种截然不同的文化中进行。除了两种设置之间基线情绪的差异外，安慰剂和 COC 在抑郁或易怒的日常评分方面没有差异。然而，与 POP 相比，COC 与更多的负面情绪变化有关，但效应量非常小 [ 19 ]。另一项安慰剂对照试验报告了内城青少年 ( n= 76)，她们被随机分配到 20 μg EE/0.10 mg 左炔诺孕酮或安慰剂组治疗痛经。抑郁情绪是试验的次要结果，使用流行病学研究中心抑郁量表 (CES-D) 进行评估。这些青少年在基线时的抑郁评分已经相对较高，但在整个研究过程中，治疗组和安慰剂组的抑郁评分下降幅度相同 [ 20 ]。在这两项试验中，没有提供有关女性病情恶化或好转频率的信息。

从这些随机试验中可以得出许多结论，这些结论迄今为止代表了激素避孕药引起的情绪变化的最高水平证据。首先，所注意到的情绪影响的总体效应量很小。这一发现清楚地指出了研究荷尔蒙避孕药如何影响女性情绪的复杂性，一些女性会报告情绪有所改善，绝大多数女性情绪没有变化，而一小部分女性明显受到联合激素避孕药的负面影响。图5.1给出了这种分布的一个例子，它来自一项安慰剂对照试验。

图 5.1  

从基线到最终治疗周期的变化，在问题严重性每日记录量表上的总情绪评分中。综合情绪评分包括焦虑、情绪波动、易怒和对日常活动的兴趣下降

其次，这两项试验均未能检测到抑郁症状恶化或在试验结束时具有临床相关抑郁症状的女性比例增加。事实上，其中一项试验报告在治疗周期的经前阶段抑郁症状得到改善，这与激素避孕药可用于治疗经前烦躁障碍的证据一致 [ 21 , 22 ]。此外，情绪恶化和抑郁症状在安慰剂使用者中也相对常见，强调女性患抑郁症状、抑郁症和焦虑症的风险增加，仅仅因为她们是女性 [ 23 ]，尤其是在这段时间生活 [ 3 ,4 , 5 ]。医疗保健提供者应该意识到心理健康问题在女性中很常见，并且它们并不总是（或很少见，见下文）与使用激素避孕药有因果关系。

然而，与此同时，两项研究都清楚地表明，联合药丸与轻微的情绪变化有关，如易怒、焦虑和情绪波动增加以及总体幸福感下降等症状。对于一些女性来说，这些适度的情绪变化可能具有临床意义，并最终导致需要精神药物治疗的心理健康问题。总的来说，现代避孕咨询应该包括讨论治疗期间轻微情绪障碍的潜在风险。

3观察性研究

尽管这些研究都无法解决情感症状的细微变化（通常超出临床范围），但它们不能用于估计使用激素避孕药的相对罕见的结果，如重度抑郁症。对于这样的结果，需要进行大规模的观察性研究。事实上，在 2016 年，Skovlund 和合作者发表了一项大规模前瞻性队列研究，研究与使用激素避孕药相关的抑郁症风险 [ 17 ]]. 该研究的独特之处在于它是该领域的第一个纵向研究。反过来，纵向设计具有避免健康用户偏见的优势。健康用户偏差或幸存者偏差意味着，在服用荷尔蒙避孕药期间出现情绪问题的女性更倾向于停药，留下一群健康、未受影响的用户。健康用户偏见是一个常见的解释，为什么大多数横断面研究报告说，与不使用激素避孕药相比，激素避孕药与抑郁症和其他精神问题的风险较低有关 [ 12 , 13 , 24]. Skovlund 及其同事的研究使用抑郁症诊断、在专门的精神病学护理中捕获并填写抗抑郁药物处方作为结果，最终不仅捕获了重度抑郁症，还捕获了一系列也使用抗抑郁药物的焦虑症。本质上，作者发现，与非使用者相比，口服复方避孕药使用者抗抑郁治疗的相对风险增加 1.2（95% CI 1.22-1.25），仅使用孕激素避孕药的使用者增加 1.3（95% CI 1.27-1.40） ，这将转化为 0.9/100 激素避孕药使用者使用抗抑郁药的绝对风险 [ 25]. 这种风险在青少年中最为明显，口服联合用药的总体风险为 1.8（95% CI 1.75-1.84），而仅使用孕激素避孕药的患者为 2.2（95% CI 1.99-2.52）。据作者称，由于健康使用者的偏倚，在 25 岁之后，激素避孕药的使用与抗抑郁药治疗之间的关联不再明显 [ 17 ]。这项研究得到了媒体的大量报道，但也遭到了科学界的批评 [ 6]. 虽然在数字和设计上令人印象深刻，但该研究有其自身的一系列重要偏差，这些偏差没有得到充分解决，最重要的是适应症混淆。适应症混淆意味着一些女性使用激素避孕的原因本身可能是抑郁症或焦虑症的危险因素。除了避孕之外，许多女性出于医疗原因使用激素避孕药，例如痛经、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症、痤疮、经前综合症、经前烦躁症或月经过多。事实上，这些情况中的每一种都与生活质量下降、情绪低落、焦虑症状或抑郁症和焦虑症有关[ 26、27、28、29, 30 , 31 , 32 , 33 , 34]. 虽然 Skovlund 的研究针对 PCOS 和子宫内膜异位症进行了调整，但青少年的常见主诉通常包括痛经和痤疮。适应症造成的混杂也可能比这些诊断所捕获的要微妙得多，Skovlund 及其同事的研究中有一些证据表明，这种机制可能影响了结果。与含左炔诺孕酮的药片相比，服用含醋酸环丙孕酮的复方避孕药、服用含天然雌激素的药片以及贴剂或阴道环使用者的抗抑郁治疗风险更高。其中一些产品与治疗痤疮和月经过多有关，而阴道环和贴剂可能更常用于难以坚持每日服药的女性。后一种指示很难在任何寄存器中捕捉到，并且可能意味着很多事情。事实上，出于避孕以外的原因使用 COC 的女性比未使用 COC 的女性更有可能出现抑郁症状（OR 1.32，95% CI 1.07–1.62）。

归根结底，考虑到类固醇激素的血清浓度相对相似，甚至更低，阴道环或贴片与含左炔诺孕酮的药丸相比，没有生物学原因会增加风险 [ 35 , 36 ]。此外，这些发现与比较避孕环或避孕贴片与口服避孕药的随机对照试验不一致，后者显示经皮途径的积极效果或两种方案在抑郁症状或幸福感方面没有差异 [ 37、38 ]。

其他研究人员还指出，对于仅含孕激素的制剂，剂量反应关系不存在，其中低剂量激素宫内节育器 (IUD) 的风险略高于全身性口服制剂 [ 13 ]。没有生物学上合理的解释，必须质疑观察研究的估计。

瑞典的一项队列研究报告了类似的发现，该研究调查了激素避孕药与精神药物使用（定义为抗抑郁药、苯二氮卓类药物、非典型苯二氮卓类药物、抗组胺药抗焦虑药和褪黑激素的处方）之间的关联，并进行了为期 1 年的随访。使用精神药物的风险在 12-14 岁的激素避孕药使用者（或联合口服避孕药 3.3（95% CI 2.85-3.81））中尤为明显，其次是 15-17 岁的女性（或联合口服避孕药）药片 1.52（95% CI 1.41–1.64））。到 18-20 岁时，估计值已经较小（或联合口服药 1.08（95% CI 1.01-1.16）），20 岁后，增加的风险消失（或联合口服药 0.94（95% CI 0.89- 1.00))。39]. 此外，这些医学指征可能不会记录在任何登记册中（即，无法进行统计调整），因为诊断是由医生确定的。在瑞典，绝大多数开避孕药的人都是助产士，虽然她们不会正式记录任何诊断，但她们很可能会对年轻女孩出现的月经问题做出反应。Zettermark 及其同事的研究还发现，与口服避孕药相比，非口服激素避孕药（即避孕环、贴片和植入剂）通常具有更高的风险，无论是联合使用还是仅含孕激素的非口服避孕药避孕药。作为对这一发现的解释，作者自己认为，需要较少依从性的方法的女性可能代表了一个更脆弱的女性群体，因此暗示一些混淆的迹象。总体而言，精神药物的使用率在人群中较低，3.7% 的激素避孕药使用者在随访期间为这些药物中的任何一种开具处方，而非使用者的相应数字为 2.5%，这意味着绝对风险很低。这些发现与青少年的观察性研究形成鲜明对比，报告称在开始使用激素避孕药后抑郁症状或与健康相关的生活质量没有恶化 [40 , 41 ]。

最近发表了另一项关于荷尔蒙宫内节育器对情绪影响的大规模研究，但必须再次谨慎对待这些证据。使用英国全科电子病历，研究人员证明，与含铜宫内节育器相比，使用左炔诺孕酮宫内节育器与抑郁症报告增加有关（评估为抗抑郁药处方，HR 1.17，95% CI 1.08–1.26） 、焦虑（HR 1.18，95% CI 1.08–1.29）和睡眠问题（HR 1.22，95% CI 1.08–1.38）[ 18]，而惊恐发作和烦躁不受影响。这些影响仅在以前没有精神病史的女性中很明显，而有此类病史的女性并未报告荷尔蒙宫内节育器会增加情绪问题。同时，作者承认选择（或被建议）激素或含铜宫内节育器的女性的基线特征存在实质性差异，因此难以得出可靠的结论。

最终，这些观察性研究的结果表明，使用荷尔蒙避孕药会增加患抑郁症或其他精神问题的风险，但风险很小。需要抗抑郁治疗的激素避孕药引起的心理健康问题的绝对风险很小，不会影响绝大多数激素避孕药使用者。重要的是，观察性研究中可能存在适应症混杂，这意味着估计值可能被夸大，进一步让需要激素避孕的女性放心。

4哪些女性面临荷尔蒙避孕药负面影响的风险？

鉴于荷尔蒙避孕药引起的情绪症状的风险虽小但显着增加，因此有必要提及一些风险因素。年轻、精神病史、遗传、人格特质、人际关系和社会经济因素可能导致一些激素避孕药使用者出现不良情绪症状 ，但总体而言，相对较低- 在这方面进行了高质量的研究。

最明显的风险因素是，如果女性声称她们之前曾经历过荷尔蒙避孕药引起的情绪问题。在一项小型随机安慰剂对照试验中，Gingnell 及其同事纳入了 34 名既往因服用激素避孕药而产生负面情绪的女性，并将她们随机分配至含左炔诺孕酮的药丸或安慰剂，持续一个治疗周期 [ 45 ]]. 当再次接触复方荷尔蒙避孕药时，这些女性会出现抑郁情绪和情绪波动。然而，这些易感女性中只有三分之一在再次暴露期间经历了明显的情绪恶化。研究结果表明，在为女性提供咨询时，应考虑到自我报告的避孕药引起的心理健康问题。但是，这些报告并不能推断与避孕药有因果关系，即心理健康问题可能是由生活压力或其他原因引起的。如果有兴趣，女性不应灰心再次尝试激素避孕药。

先前的精神病史似乎起到一定作用，但研究结果并不一致 [ 12 ]。两项前瞻性试验发现，情绪低落与激素避孕药引起的情绪低落有关 [ 46、47 ] ，而另外两项前瞻性研究表明，基线时抑郁症状水平高的女性最有可能从激素避孕药中获益[ 48，49 ]。然而，一项随机安慰剂对照试验的子分析表明，该试验中提到的许多不良情绪影响实际上是由既往或持续存在情绪障碍或焦虑症的女性引起的 [ 50 ]。

孕激素可能引起的5种情绪症状

假设是荷尔蒙避孕药的孕激素导致了情绪问题，这似乎是合理的。几行证据证实了这一假设。首先，一项随机安慰剂对照试验表明，情绪恶化仅出现在月经间期，而不出现在经前期 [ 14 ]。因此，当安慰剂使用者在黄体期暴露于高内源性黄体酮水平时，与激素避孕药使用者没有差异 [ 14 ]。其次，在观察性研究中，精神健康问题的风险存在于仅使用孕激素的使用者以及联合激素避孕药的使用者中 [ 16 , 42 ]]. 此外，大量证据表明，黄体酮对情绪处理 [ 51 ]、大脑中的情绪回路（包括杏仁核）[ 52 ] 以及女性一生中的情绪症状具有多重负面影响 [ 53 ]]. 此外，孕激素的类型可能在联合使用激素避孕药期间影响症状的出现。已经对情绪影响进行了一些直接的头对头比较，抗雄激素孕激素似乎在这方面更有优势。Kelly 及其同事使用单盲设计，在 7 个治疗周期中比较了 280 名健康女性的 EE 30 μg/屈螺酮和 EE 30 μg/左炔诺孕酮。使用月经困扰问卷 (MDQ) 作为结果，注意到使用含屈螺酮药丸的女性在月经期的负面影响有更大程度的减少 [ 54 ]]. Sangthawan 及其同事在 99 名女性中进行了一项开放标签但随机的研究，比较 EE 30 μg/屈螺酮与 EE 30 μg/左炔诺孕酮。完成时，随机分配给含屈螺酮药丸的女性在经前阶段的负面情绪评分较低。负面情绪的差异主要是由焦虑水平、易怒和抑郁情绪的变化驱动的 [ 55 ]。

使用相同的结果测量，Bruni 及其同事发现，在完成试验的 1721 名女性中，EE 30 μg/去氧孕烯与单相或三相 EE 30 μg/孕二烯酮药丸之间的整体情绪健康没有差异。然而，对于个体 MDQ 评分，EE 30 μg/去氧孕烯化合物更有利，例如，“缺乏控制”[ 56 ]。Winkler 及其同事在 788 名女性中比较了 EE 20 μg/去氧孕烯和 EE 20 μg/左炔诺孕酮。EE 20 μg/去氧孕烯组的总体平均情绪状态概况 (Profile of Mood States, POMS) 相对于基线的变化大于 EE 20 μg/左炔诺孕酮组，这表明前者的生活质量改善略多 [ 57 ]。

结论

目前有足够的证据可以得出结论，荷尔蒙避孕药与焦虑、易怒和幸福感的微小变化有关。然而，出现这些情绪症状的女性人数多于未受影响甚至改善的女性人数，这在安慰剂对照试验中注意到的非常小的效应量就是例证。

虽然平均效应值很小，但对于一些女性来说，情绪的变化可能与临床相关，甚至代表最终导致需要精神药物治疗的心理健康问题。观察性研究提供了一些证据表明使用激素避孕药可能会导致需要治疗的心理健康问题。这种结果的绝对风险很低，在 1/100 激素避孕药使用者的范围内。然而，由于观察性研究中的残余混杂，这些估计值可能被高估了。